Ťažká myoklonická epilepsia dojčiat (SMEI), Dravetovej syndróm (DS) je zriedkavá forma epilepsie s nepriaznivou prognózou, ktorá dostala pomenovanie po francúzskej neurologičke z Marseille. Tá v roku 1978 prvá popísala túto formu epilepsie (2). Epilepsia nie je nozologická jednotka, je skupinou ochorení a podľa klasifikácie ILAE (Medzinárodnej ligy proti epilepsii) existuje viac ako 30 foriem epilepsií a epileptických syndrómov s rôznou etiológiou, klinickým obrazom, priebehom, liečbou a prognózou. Asi 30-40% epilepsií je idiopatických, geneticky podmienených, častejšie sú epilepsie symptomatické v dôsledku poškodenia kortikálnych neurónov rôznej etiológie (trauma, ischémia, hemorágia, dysplázia). Niektoré epilepsie sú nozologickou jednotkou s jednotnou, geneticky determinovanou etiológiou, jednotným klinickým obrazom, priebehom a prognózou. SMEI je typickým príkladom takejto epilepsie, a preto si dovoľujeme uviesť priebeh ochorenia 13 ročného chlapca s touto diagnózou, ktorý je dispenzarizovaný na ambulancii Kliniky detskej neurológie DFNsP v Bratislave..

Kazuistika

13 ročný chlapec je z 3. fyziologickej gravidity, pôrod bol indukovaný 10 dní po termíne, p.hm 3850 gr/55 cm, po pôrode krátko kriesený, očkovaný bol podľa kalendára, chorý nebýval. Dvaja starší súrodenci 12 a 15 roční a rodičia sú zdraví, epilepsia sa v rodine nevyskytuje. Ako 6 mesačný mal prvý epileptický záchvat provokovaný teplotou. Pri teplote 37,8 st C mal 10 minútové rytmické, klonické zášklby ľavých končatín, bez poruchy vedomia. Od dva mesiace neskôr podobný stav, pri teplote 37,4 C mal klonické záškĺby ľavých končatín, neskôr generalizované klony bez poruchy vedomia, po záchvate nehýbal ľavými končatinami. V 8 mesiaci bol neurologický a kineziologický nález veku primeraný. V EEG bola prítomná len nešpecifická abnormita základnej aktivity. USG a CT vyšetrenie mozgu bolo v norme, skríning vrodených metabolických porúch bol negatívny. Záchvaty sa vždy pri teplote opakovali, boli vždy ľavostranné, klonické, len niekedy s poruchou vedomia a  liečba valproátom bola bez efektu. Psychomotorický vývoj bol primeraný, dieťa samostatne chodilo od 13 mesiaca, v 1,5 roku povedal niekoľko jednoduchých slov. V druhom roku života sa pridružili afebrilné ľavostranné klonické záchvaty, myoklónie, astatické záchvaty s náhlym poklesom hlavy, pádom a myoklóniami končatín, klonické záchvaty v spánku nad ránom. Vo veku 2,5 roka mal okrem toho poruchy vedomia bez kŕčov provokované prerušovaným svetlom. EEG boli generalizované výboje viacpočetných hrotov a vlny (VHV). Opakovane upravovaná AE liečba, užíval klonazepam, etosukcinimid, fenobarbital fenytoín, dexametazón. Kombinácia valproátu s lamotrigínu spôsobila zmoženie atonických a myoklonických záchvatov, preto bol lamotrigín po 5 mesiacoch vysadený. Vo veku 3 rokov sa stav výrazne zhoršil, zvýšila sa frekvencia záchvatov. Nasledujúceho pol roka hospitalizovaný pre myoklonický status s generalizovanými myoklóniami a generalizovanými klonickými záchvatmi a atypickými absenciami. Liečený valproátom, klonazepamom, topirámatom, kortikoidmi a ACTH. Vo veku 3,5 roka bola prítomná výrazná deteriorácia motorických a mentálnych funkcií.  Prestal rozprávať, prestal chodiť, udržiavať čistotu. Od 4,5 roku redukcia záchvatov a postupná úprava kognitívnych a motorických funkcií. Znova sa naučil chodiť, chôdza bola ataktická, bazofobická s drobnými krôčkami, reč bola dyslalická s niekoľkými slovami, bol instabilitný s poruchmi koncentrácie pozornosti. Užíval topiramát, klonazepam, valproát a dexametazóon. Záchvaty sa zredukovali len na klonické záchvaty v spánku nadránom. Každý pokus o redukciu liečby viedol k zvýšeniu frekvencie záchvatov.

Navštevoval predškolské zariadenie, neskôr špeciálnu školu. Vo veku 8 rokov boli jeho intelektové schopnosti na úrovni 3,6 roka so slabou dynamikou vývoja, s výrazným postihnutím jemnej motoriky a pozornosti. Klinická diagnóza SMEI bola stanovená v 3 roku na základe klinického obrazu. V 12. roku bolo urobené cielené DNA vyšetrenie, ktoré zistilo v géne SCN1A mutáciu pASP1372GlyfsX4 v heterozygótnom stave, ktorá spôsobuje posun čítacieho rámca (frameshift), čo vedie k vzniku predčasného stop kodómu v  aminokyselinovom reťazci a k vzniku skráteného proteínu. Nález je v kauzálnej súvislosti s klinickou diagnózou SMEI. V ostatnom vyšetrení vo veku 13 rokov pretrvávajú záchvaty v noci nadránom, sú generalizované klonické, niekoľko krát týždenne. V liečbe je trojkombinácia AE: topiramát, klonazepam a valproát. V objektívnom náleze dominuje porucha jemnej motoriky a ataxia, intelektové schopnosti sú úrovni 2r9mes., sú nerovnomerne rozložené s lepšími výsledkami vo verbálnej časti. Osobnosť je detská s poruchou pozornosti, je nesamostatný, ale hygienické návyky sú osvojené.

Diskusia

Dravetovej syndróm (DS) alebo SMEI je zriedkavá, geneticky podmienená progresívna epileptická encefalopatia. Prevalencia je asi 3-6% epilepsií so začiatkom pred 3 rokom života, incidencia je 1:30 000, v SR je 50-60 detí s touto diagnózou (6,8). Je príkladom epilepsie ako nozologickej jednotky so známou etiológiou. U väčšiny detí je prítomná de novo mutácia alfa1 podjednotky sodíkového kanála (SCN1A) (1,9). Táto mutácia sa zistila aj u iných foriem epilepsií ako napr. febrilné kŕče plus syndróm, hraničné formy DS alebo farmakorezistentná epilepsia deti s GTK záchvatmi. Klinicky fenotyp epilepsie je výsledkom vzájomnej interakcie defektného génu SCN1A s inými génmi (5).

Ochorenie začína vždy v prvom roku života, s maximom v 5. mesiaci u dovtedy zdravého dieťaťa. U chlapcov je ochorenie dva krát častejšie. Je charakterizované klonickými záchvatmi provokovanými teplotou, neskôr myoklóniami, atypickými absenciami, komplexnými fokálnymi a generalizovanými klonickými záchvatmi s častým výskytom epileptických stavov. Možno rozlíšiť tri obdobia ochorenia. Prvé trvá 2 týždne až 6 mesiacov a je charakterizované unilaterálnymi, menej často generalizovanými klonickými záchvatmi provokovanými teplotou. Záchvaty sú časté, raz za 6-8 týždňov, neskôr sú aj afebrilné. Druhé obdobie medzi 2.-6. rokom života je charakterizované rôznymi typmi záchvatov, dominujú myoklonické, záchvaty často provokované prerušovaným svetlom (fotosenzitívne), atypické absencie, fokálne záchvaty s generalizáciou a častý je výskyt myoklonických alebo konvulzívnych epileptických stavov. Je to obdobie s výraznou deterioráciou kognitívnych a neurologických funkcií. Dominuje závažná deteriorácia intelektových schopností, neurologický deficit pozostáva z ataxie, lézie pyramídovej dráhy a paroxymálnych pohybov vo forme dystónie a choreoatatózy (4). V treťom období, zvyčajne po 11.-12. roku života sa výrazne sa redukuje počet záchvatov, ale nikdy celkom nevymiznú. Typické sú klonické záchvaty nad ránom, často precipitované teplotou. Myoklonické záchvaty a atypické absencie a epileptické stavy sú zriedkavé, ale môžu sa vyskytovať až do adolescencie Závažný mentálny a neurologický defekt zostáva nezmenený (2,3,5,6).

Nie je žiadny diagnostický test typický pre DS, nie sú metabolické zmeny, bioptické vyšetrenia sú negatívne, CT a MRI sú v norme, v EEG môže byť na začiatku ochorenia v norme, ale býva fotoparoxyzmálna odpoveď s epileptiformnými výbojmi po stimulácii prerušovaným svetlom. V priebehu roku sa EEG výrazne zhoršuje, spomaľuje sa základná aktivita a dominujú krátke asymetrické výboje viacpočetných hrotov (VHV) alebo komplexov hrotov a pomalých vĺn (HV). Často je nález s fokálnymi alebo multifokálnymi ostrými vlnami alebo komplexy HV. EEG nález závisí od klinickej formy záchvatov (myoklónie, absencie, fokálne záchvaty). V diferenciálne diagnostike je dôležité na začiatku ochorenia odlíšiť benígne febrilné kŕče (FK) od záchvatov u DS. Febrilné záchvaty sú u DS sú prolongované, trvajú 15-30min, sú zvyčajne jednostranné, prevažne klonické, vyskytujú sa častejšie ako obyčajné FK, sú často provokované nízkou teplotou ( <38 st C), začínajú v mladšom veku a súčasne sa vyskytujú aj afebrilné záchvaty. Diagnóza je skoro istá, ak sa v 2 roku života objavia myoklonické záchvaty a rýchla a závažná deteriorácia intelektových schopností. Je však potrebné DS odlíšiť od iných progresívne prebiehajúcich epileptických encefalopatií ako napr. neurónová ceroidná lipofuscinóza alebo Lennoxov-Gastautov syndróm. Záchvaty sú farmakorezistentné, liečba môže redukovať počet záchvatov, ale nikdy sa nedosiahne stav bez záchvatov. Nedoporučuje sa lamotrigín, karbamazepín a fenytoín, lebo zhoršujú myoklonické záchvaty (2,5,7). Efektívny je valproát, benzodiazepíny, fenobarbital, z novších liekov je účinný stiripentol, vhodný je topiramát a levetiracetam (5,7). Prognóza je nepriaznivá, záchvaty pretrvávajú do dospelosti, dominuje mentálny defekt na úrovni vzdelávateľnosti.

Literatúra
1.Claes L, Coulemans B, Audenaert D et all. De novo SCNlA mutation are major cause of severe myoclonic epilepsy of infancy. Hum Mutat 2003;21:615-621.
2.Dravet Ch, Bureau M, Oguni H et all. Severe myoclonic epilepsy in infancy (Dravet syndrome,  In: Roger J, Bureau M,Drevet Ch, Genton P, Tassinari CA, P Wolf : Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. John Libbey & Co Ltd.Easteigh,UK,2002, 81-104.
3.Dravet C, Bureau M. Dravet syndrom (severe myoclonic epilepsy in infancy) In: Gilman S,ed. Medling Neurology, 2004 ed. San Diego,CA: Arbor Publishing Corp, 2004.
4. Ohtsuka Y, Ohmori I, Ogino T et all.  Paroxyzmal movement in severe myoclonic epilepsy in infancy. Brain Dev 2003;25:401-405.
5.Panayiotopoulos CP. A Clinical Guide to Epileptic Syndromes and Their Treatment. Springer Verlag, London 2007. s.231- 235.)
6. Sýkora P. Epilepsia a epileptické syndrómy v detskom veku- diagnostika a liečba. Neurol prax 2004;5:20-24.
7. Sýkora P. Liečba epileptických syndrómov v detskom veku s nepriaznivou prognózou. Neurol prax 2007;8: 87-89.
8.Yakoub M, Dulac O, Jambaque I, Chiron C, Pluin P. Early diagnosis of severe myoclonic epilepsy in infancy. Brain Dev 192;14:299-303.
9.Wallace RH, Hodgson BL, Grinton BE, at all Sodium channel alfa-subunit mutations in sever myoclonic epilepsy of infancy and infantile spasms. Neurology 2003;61:765-769.

Doc. MUDr. Pavol  Sýkora CSc., Klinika detskej neurológie LFUK