prof. MUDr. Ľudmila Podracká, CSc.
prof. MUDr. Ľudmila Podracká, CSc.
detský nefrológ
Klinika detí a dorastu UPJŠ LF a DFN Košice

Hemolyticko-uremický syndróm (HUS) je závažné ochorenie, ktoré sprevádzajú výrazné zdravotné komplikácie. Ochorenie pacientom komplikuje život, a nezriedka je pre nich i smrteľné. Prelom v liečbe priniesla až monoklonálna protilátka.

Hemolyticko-uremický syndróm charakterizuje akútne zlyhanie obličiek, trombocytopénia a neimunitná hemolytická anémia. Okrem obličiek sú pri ochorení najviac postihnuté orgány s bohatým cievnym zásobením. Najčastejšie ide o mozog, srdce a zažívací trakt.

Ochorenie sa klasifikuje na typický D+HUS (z anglického slova Diarrhoea = hnačka) a atypický D-HUS. Typický D+HUS tvorí asi 90 % všetkých prípadov a je najčastejšou príčinou akútneho zlyhania obličiek u dojčiat a batoliat.

Atypická forma HUS

Atypický HUS sa môže vyskytovať vo vekovej skupine od novorodencov až po dospelých. Zapríčiňujú ho genetické faktory a má náhly, nepredvídateľný začiatok a dramatické multiorgánové komplikácie.

Až štvrtina chorých zomiera už pri prvom ataku ochorenia. Na rozdiel od typickej formy D+HUS má táto forma ochorenia výrazne horšiu dlhodobú prognózu. Často prichádza k relapsom a u väčšiny chorých vzniká trvalé poškodenie obličiek.

Gény zodpovedné za chorobu

Doteraz sa podarilo dokázať šesť génov, ktorých mutácie sú za vznik atypického HUS zodpovedné. Genetická diagnostika atypického HUS je však technicky a finančne veľmi náročná a je dostupná iba na niekoľkých vysokošpecializovaných univerzitných pracoviskách v Európe.

Doterajšia liečba atypického HUS

Liečba atypického HUS dlhé roky spočívala v podávaní infúzií zmrazenej plazmy alebo v liečbe opakovanými výmenami plazmy (plazmaferéza). Plazmaferéza však pacienta extrémne zaťažuje a keďže jej dlhodobý benefit sa nepotvrdil, nie je trvalou liečbou.

Agresívnym a medicínsky extrémne náročným terapeutickým postupom je kombinovaná transplantácia pečene a obličiek. Tá je vyhradená iba pre prísne indikované prípady a kvôli vysokej invazívnosti nie je optimálnym riešením pre všetkých pacientov.

Prelom: Monoklónová protilátka

Doslova historický prelom v liečbe atypického HUS priniesol objav a vývoj monoklónovej protilátky. Už prvé výsledky vyvolali obrovské nadšenie, lebo zdravotný stav pacientov sa touto cielenou farmakologickou liečbou rapídne zlepšoval. V súčasnosti ide o jedinú farmakologickú liečba, ktorá podstatne znižuje chorobnosť a úmrtnosť chorých s atypickou formou HUS a zároveň zlepšuje kvalitu ich života. Táto liečba umožňuje chorým zapojiť sa do bežného, aktívneho života bez výraznejšieho obmedzenia. „Nevýhodou“ liečby ostáva jej vysoká cena.

Atypická forma HUS je príkladom zriedkavého ochorenia, na ktorom je možné názorne ukázať, ako môžu pokrok, výskum a neúnavné bádanie vedcov prispieť k vzniku liečby, ktorá zachraňuje ľudské životy.

Monoklónová protilátka a atypický HUS

Prvé skúsenosti s aplikáciou tejto modernej farmakoterapie pri atypickom HUS máme už aj na Slovensku.

U deväťročného dievčatka sa klinické symptómy začali bolesťami hlavy a zvracaním. Pre stupňujúce sa akútne ťažkosti bola pacientka hospitalizovaná. Dieťa málo močilo, bolo bledé, malo vysoký krvný tlak. Po preložení na naše pracovisko sme diagnostikovali atypickú formu D-HUS a začali sme podávať infúzie zmrazenej plazmy. Dievčatko napriek tomu prestávalo močiť, zhoršovala sa anémia, čoraz viac zlyhávali obličky a pretrvávala závažná hypertenzia. Indikovali sme akútne dialýzy a opakované plazmaferézy. Klinický stav sa touto liečbou postupne upravil a dieťa sme prepustili domov.

Desať dní po poslednej plazmaferéze sa pacientka vrátila na kliniku so život ohrozujúcim relapsom. Opätovne sme začali sériu početných plazmaferéz a zaistili sme genetickú diagnostiku na zahraničnom univerzitnom pracovisku. Išlo o prvý prípad s geneticky diagnostikovanou vzácnou atypickou formou HUS na Slovensku.

Počas nasledujúcich dvoch rokov bolo dievčatko závislé na pravidelných plazmaferézach a prekonalo ďalšie štyri závažné relapsy. Po konzultácii s poprednými európskymi expertmi v oblasti HUS sme v máji 2012 nasadili liečbu monoklónovou protilátkou.

Už po mesiaci terapie sme mohli plazmaferézy prerušiť. Klinický stav dieťaťa je dnes výborný. Počas dvoch rokov liečby monoklónovou protilátkou sa relapsy neopakovali.

prof. MUDr. Ľudmila Podracká, CSc.
detský nefrológ
Klinika detí a dorastu UPJŠ LF a DFN Košice

PNH je vzácne získané ochorenie krvi

„Pravidelným LDH vyšetrením je možné ľahko zistiť zhoršenie ochorenia a mieru rizika závažných komplikácií.“

Spôsobuje ho zmena génu na chromozóme X v krvotvornej kmeňovej bunke. Na povrchu červených krviniek potom chýbajú dôležité ochranné bielkoviny a pôsobením zložky imunitného systému (komplementu) sa vo zvýšenej miere rozpadajú. Rozpad červených krviniek spôsobuje anémiu a typické tmavé sfarbenie moču (hemoglobinúriu), podľa ktorej bola choroba pomenovaná.

Rozpad červených krviniek

Pôvodne sa myslelo, že sa zvýšený rozpad červených krviniek (hemolýza) vyskytuje v záchvatoch počas noci. Dnes už vieme, že hemolýza a tmavá farba moču je trvalá. Najvýraznejšia je však po spánku. Okrem hemolýzy môže byť u pacienta s PNH znížená tvorba všetkých druhov krviniek a zvýšené riziko tvorby krvných zrazenín (tzv. trombov).

Postihnutie orgánov

PNH je ochorenie, ktoré postihuje mnohé orgány tela. Často má prejavy podobné príznakom iných chorôb. Obvykle ide o únavu, bledosť, dušnosť, žlté sfarbenie očných bielkov, bolesti brucha a ťažkosti pri prehĺtaní.

Pri nadmernom rozpade červených krviniek sa do krvného obehu uvoľňuje ich toxický obsah. Môže spôsobiť zlyhanie obličiek a tvorbu nebezpečných trombov, ktoré môžu poškodiť dôležité orgány (pečeň, mozog, pľúca). Pacienti s poruchou tvorby krviniek v kostnej dreni sú kvôli zníženému počtu bielych krviniek a krvných doštičiek ohrození infekciami a krvácaním.

FLAER a LDH vyšetrenie

Aj pri tomto ochorení je dôležité včasné stanovenie diagnózy. Niekedy však trvá aj roky, kým sa diagnóza potvrdí. Na diagnózu PNH je potrebné myslieť u pacientov s anémiou, hemolýzou, nevysvetliteľnými trombózami a poklesom krviniek. Štandardným diagnostickým testom na dôkaz PNH je prietoková cytometria. Ide o laboratórne vyšetrenie, ktoré slúži na identifikáciu a klasifikáciu buniek. Prietoková cytometria dokáže zistiť presné zastúpenie PNH buniek v krvi pacienta.

Dôležitým laboratórnym parametrom na určenie stupňa hemolýzy je LDH (laktátdehydrogenáza). Tento enzým sa nachádza v červených krvinkách. Pravidelným LDH vyšetrením je možné ľahko zistiť zhoršenie ochorenia a mieru rizika vzniku závažných komplikácií.

Možnosti liečby

V súčasnosti je pre pacientov s PNH dostupných niekoľko liečebných možností. Voľbu optimálnej liečby komplikujú odlišné prejavy a aj priebeh choroby u rôznych pacientov.

Podporná liečba slúži na zmiernenie príznakov choroby – pri ťažkej anémii sa podávajú transfúzie červených krviniek, prípravky železa a kyselina listová. Na prevenciu a liečbu trombózy sa podávajú lieky znižujúce zrážanlivosť krvi.

Transplantácia krvotvorných buniek (TKB) z krvi alebo kostnej drene je jedinou liečbou, ktorá dokáže pacienta úplne vyliečiť. Môže sa však spájať so závažnými komplikáciami a je vhodná najmä pre mladších pacientov so závažnými prejavmi ochorenia. Zároveň, nie všetci chorí majú k dispozícii vhodného darcu. Mnohí pacienti preto transplantáciu absolvovať nemôžu.

Monoklonová protilátka

Prvým dostupným účinným liekom pri PNH je monoklonová protilátka, ktorá blokuje škodlivý účinok komplementu voči červeným krvinkám. Liečba znižuje výskyt hemolýzy a potrebu transfúzií červených krviniek. Zmierňuje príznaky choroby, zlepšuje kvalitu života a znižuje riziko trombózy.

MUDr. Eva Bojtárová, PhD.
Klinika hematológie a transfuziológie LFUK, SZUUniverzitnej nemocnice Bratislava

PNH: Strašiak na ústupe

Objavnou zmenou v liečbe PNH je nový liek založený na monoklonálnej protilátke. Táto látka je schopná výrazným spôsobom zredukovať hemolýzu, potrebu transfúzií, riziko trombóz a poškodenia iných orgánov.

 

PNH je choroba, ktorá vzniká v každom veku. Dôvodom vzniku ochorenia je genetická mutácia kmeňovej krvotvornej bunky v kostnej dreni. Keďže mutácia vzniká počas života, ochorenie nie je dedičné. Kmeňové krvotvorné bunky sú zodpovedné za tvorbu dôležitých krvných elementov, akými sú červené a biele krvinky. Ich poškodením vzniká klon chorých buniek, ktorý postupne narastá do počtu, až celkom ovládne kostnú dreň, a tým i krvotvorbu. Vznikajúce choré krvinky majú vážnu poruchu bunkovej membrány, na ktorej im chýba významný komponent – tzv. glykozylfosfatidylinozitolová kotva. To vedie k ďalším reťazovým poruchám vo väzbe iných dôležitých molekúl na povrchu krviniek. V konečnom dôsledku dochádza napríklad k hemolýze, teda k rýchlejšiemu zániku červených krviniek.

Prejavy ochorenia

U pacienta sa v dôsledku stále výraznejších hemolytických záchvatov (paroxyzmov) postupne rozvíja chudokrvnosť. Záchvaty môžu byť vyprovokované viacerými faktormi, napríklad infekciami, chirurgickým zákrokom, telesnou námahou, niektorými liekmi či očkovaním.

Keďže sa v moči vylučuje krvné farbivo pochádzajúce z rozpadnutých červených krviniek, moč pacientov býva tmavo sfarbený. K ďalším vonkajším príznakom ochorenia patrí bledosť a žlté sfarbenie kože. Pridružuje sa i celková slabosť, dýchavičnosť a bolesti hlavy. Postihnuté sú aj iné orgány, najmä ľadviny, no aj pľúca, pečeň, mozog či tráviaci trakt.

Trombóza a embólia

Závažnou komplikáciou ochorenia bývajú poruchy zrážanlivosti krvi so vznikom trombóz a následných embólií. Tieto komplikácie môžu spôsobiť aj úmrtie pacienta. PNH je chronické ochorenie a má tendenciu sa zhoršovať. Preto je potrebné pacientov pravidelne kontrolovať v hematologickej ambulancii.

Liečba PNH v minulosti

Donedávna boli jediným spôsobom liečby PNH transfúzie krvi a užívanie imunosupresívnych a antikoagulačných liekov. Ďalšiu možnosť na vyliečenie predstavovala, resp. ešte stále predstavuje, transplantácia kostnej drene od vhodného darcu. Z rôznych dôvodov ju však nie je možné použiť u všetkých pacientov.

Biologická liečba

Objavnou zmenou v liečbe PNH je nový liek založený na monoklonálnej protilátke. Táto látka je schopná výrazným spôsobom zredukovať hemolýzu, potrebu transfúzií, riziko trombóz a poškodenia iných orgánov. Musí sa podávať v pravidelných infúziách každý druhý týždeň a jej efekt je výrazne pozitívny. Vďaka tejto liečbe pacienti pomerne rýchlo prestávajú mať sprievodné príznaky choroby. Dochádzanie na približne polhodinovú infúziu každé dva týždne je pre nich, v porovnaní s utrpením, ktoré zažívali v období pred zavedením tejto liečby, iba malou nepríjemnosťou.

PNH a biologická liečba

Aké máme na Slovensku skúsenosti s novým liekom založeným na monoklonálnej protilátke na Slovensku? Pani M. K. z Levoče (28) je jednou z prvých pacientok s PNH, ktorá bola u nás týmto liekom liečená.

Ochorenie jej bolo diagnostikované v roku 2008. Postupne sa u nej začali objavovať typické príznaky ochorenia. Slabosť a bolesti hlavy ju pritom takmer vyradili z normálneho života.

Pacientka musela stále častejšie dostávať transfúzie krvi. Užívala imunosupresívne lieky, ktorých nepriaznivé účinky na seba nedali dlho čakať. Na transplantáciu kostnej drene neexistoval vhodný darca. V krvi jej navyše neskôr zistili prítomnosť protilátky, ktorá príjem transfúzie komplikovala, a takmer až úplne znemožňovala.

Do toho všetkého prišlo tehotenstvo, ktoré za prísneho liečebného režimu a vďaka svojej disciplinovanosti a spolupráci s lekármi úspešne, hoci s ťažkosťami, zvládla.

Zásadná zmena v jej živote nastala až v máji roku 2013, keď pacienta začala dostávať biologickú liečbu. Už po troch mesiacoch sa jej krvný obraz dostal takmer na normálne hodnoty. Prestala cítiť slabosť, farba pokožky sa upravila, zmizli záchvaty hemolýzy a bolesti hlavy. Od mája 2013 nemusela dostať ani jednu transfúziu krvi.

Až na potrebu pravidelného dochádzania na liečbu sa dnes cíti úplne zdravá. Konečne sa môže naplno venovať svojmu dieťatku, práci a užívať si normálny, plnohodnotný život bez obmedzení.

Zdá sa, že moderná medicínska veda znovu urobila krok správnym smerom a PNH prestáva byť obávaným strašiakom pacientov i lekárov.

MUDr. Rastislav Osif, primár HTO – VNsP Levoča, a. s.